Logran secuenciar un genoma humano completo
Han pasado ya veintiún años desde la publicación de
las primeras versiones del genoma humano. Se trataba entonces de secuencias
incompletas, pero aún así de incalculable valor. Ahora, en un esfuerzo conjunto
sin precedentes, seis equipos de investigación, todos miembros del consorcio
T2T (Telomere to Telomere) han presentado, en sendos estudios, la primera
secuenciación completa del 'código de instrucciones' del ser humano.
Tal como informa el diario ABC, el nuevo genoma incluye el 8% de ADN que hace dos
décadas no pudo identificarse por la falta de la tecnología necesaria. Ahora,
sin embargo, las lagunas de aquellos primeros intentos han podido rellenarse
con éxito, hasta completar los más de 6.000 millones de pares de bases, las
'letras' de ADN que conforman la totalidad de nuestra herencia genética.
El nuevo genoma, pues, incluye los más de 200
millones de pares de bases que se 'perdieron' en 2001, añade más de 2.000 genes
a los que ya se conocían y revela «capítulos en el manual de la vida que nunca
antes se habían leído».
El trabajo del consorcio T2T, formado por más de 100
investigadores bajo la dirección de Karen Miga, de la Universidad de California
en Santa Cruz, y Adam Phillippy, del Instituto Nacional de Investigación del
Genoma Humano en Maryland, fue anunciado extraoficialmente el año pasado, antes
de ser revisado por pares. La propia Miga insistió entonces en que no
consideraría el anuncio como oficial hasta que el artículo fuera revisado y
publicado en una revista científica. Ahora ese momento ha llegado y no solo
uno, sino seis artículos diferentes sobre el logro acaban de aparecer en la
revista 'Science'. ( 1, 2, 3, 4, 5 y 6).
Los seres humanos tenemos miles de genes que son, en
conjunto, el 'libro de instrucciones' que nos convierte en lo que somos. Los
genes se agrupan en largas moléculas de ADN, los cromosomas, que se encuentran
en el interior de los núcleos de cada una de nuestras células. Si desplegáramos
un único cromosoma, su longitud superaría los dos metros. La información
genética se 'escribe' combinando cuatro pequeñas 'letras químicas', llamadas
bases (A, C, G y T) que se encadenan a lo largo de los cromosomas. Las
múltiples combinaciones de estas cuatro únicas letras conforman la totalidad de
nuestra información genética.
Cada cromosoma, además, tiene cuatro brazos que se
unen por el centro, lo que les confiere la forma de una 'X'. La mayor parte del
ADN que no se había podido secuenciar hasta ahora procede precisamente de esos
puntos centrales, llamados 'centrómeros', que desempeñan un papel clave en la
división celular y que, extrañamente, están llenos de repeticiones. Otra
dificultad es que la mayoría de las células contienen dos genomas, uno del
padre y otro de la madre. Cuando los investigadores intentan ensamblar todas
las piezas, las secuencias de cada padre pueden mezclarse, oscureciendo la
variación real dentro de cada genoma individual.
Hace cerca de diez años, los investigadores tuvieron
la idea de obtener un genoma completo secuenciando solo uno de los dos genomas
que contienen las células. Para ello utilizaron unas líneas celulares muy
especiales, las CHM13, en las que trabajaba el genetista reproductivo Urvashi
Surti, de la Universidad de Pittsburg y en las que, debido a un fallo en su
desarrollo, las células terminan teniendo dos copias del ADN del padre y
ninguna de la madre. Esa línea celular con un solo genoma fue lo que hizo
posible su ensamblaje completo.
«Se trata de algo único -explica Phillippy-, en el
sentido de que no es el genoma de nadie que haya vivido. El ADN procede de un
único espermatozoide, por lo que es la mitad del genoma de un padre potencial,
que se ha duplicado». Las células utilizadas se recolectaron de un voluntario
anónimo hace varias décadas y no se sabe, por lo tanto, de quién proceden.
«Incluso si quisiéramos -dice el investigador- no podríamos averiguar a quién
pertenecen esas células».
Cuando comenzaron el proyecto, recuerda Phillippy,
no había garantías de éxito, pero «teníamos la ventaja del optimismo juvenil y
nos entusiasmó la promesa de las nuevas tecnologías» que empezaban a estar
disponibles. Así, los avances parciales que cada uno de los seis equipos de
científicos fue consiguiendo a lo largo de una década se fueron sumando para
llegar por fin al objetivo final. El último empujón, prosigue el investigador,
llegó cuando la firma Pacific Biosciences introdujo una nueva máquina de
secuenciación que generó lecturas de secuenciación de lectura larga con una
precisión superior al 99 por ciento. «Era la última pieza del rompecabezas,
como ponerse un nuevo par de anteojos».
A medida que iba surgiendo cada nuevo capítulo de
nuestro manual de instrucciones genético, los investigadores trataban de darle
un significado biológico. Por ejemplo, el equipo descubrió niveles
inesperadamente altos de variación genética en los centrómeros y otras
regiones: «Un nuevo cofre del tesoro de variantes que podemos estudiar para ver
si tienen un significado funcional», dice Phillippy.
En conjunto, los datos obtenidos son, en palabras de
Miga, «la base para una nueva era» en el estudio de los centrómeros. A partir
de ahora, en efecto, los científicos podrán explorar cómo los nuevos hallazgos
afectan a las enfermedades y «cómo cambia el ADN del centrómero con el tiempo».
Los resultados de T2T también apuntan a patrones más
complejos de variación en los genes, que podrían haber ayudado a crear la
especie humana y que explicarían nuestra rápida evolución. La secuencia
completa del genoma, por ejemplo, revela que algunos genes asociados con
cerebros más grandes son muy variables. Una persona puede tener 10 copias de un
gen en particular, mientras que otras pueden tener solo una o dos. Esta
variación puede significar problemas durante la fertilización, cuando los
cromosomas del padre y de la madre se alinean e intercambian piezas. Los genes
que no coinciden pueden conducir a 'un terremoto' de alteraciones genéticas que
pueden explicar tanto los rápidos cambios evolutivos como la susceptibilidad a
enfermedades. Con todo, la secuenciación exitosa de un solo genoma no significa
que se haya dicho la última palabra. Los miembros del consorcio ya están
trabajando para secuenciar un genoma con los diferentes cromosomas heredados de
cada progenitor. También están comenzando un esfuerzo de pan-genoma para leer
las secuencias de ADN completas de cientos de personas de todo el mundo, con el
objetivo de crear un genoma humano lo más completo posible, que represente
mucha más diversidad humana.
El hito recién alcanzado por los científicos del T2T
es, pues, un primer paso indispensable, una auténtica 'piedra Roseta' que
permitirá, por primera vez, observar la variación completa en cientos de miles
de otros genomas en el futuro.
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