Consiguen hacer hibernar a ratones con ultrasonidos

Todos conocemos el caso de la hibernación de los osos: con la llegada del invierno, estos yacen en sus cuevas, dormidos; su metabolismo se ralentiza, la temperatura corporal baja hasta el mínimo necesario para mantener activas las principales constantes vitales, reduciendo así drásticamente el consumo de energía que el cuerpo necesita. El ritmo cardíaco también se hace más lento, la respiración más débil y la actividad cerebral se reduce hasta quedar en los niveles de subsistencia. Al volver a despertar, aunque algo más delgados, están perfectamente sanos. La misma práctica la llevan a cabo las marmotas, los mapaches, las serpientes y las golondrinas, entre otros.

Los investigadores llevan décadas preguntándose si podría inducir un estado parecido en humanos para 'parar' enfermedades potencialmente mortales (por ejemplo, cuando se reduce el metabolismo, las células necesitan menos oxígeno, por lo que en enfermedades como el ictus o la insuficiencia cardíaca la hibernación puede ser neuroprotectora) o para realizar el sueño de los viajes espaciales más allá de la Luna (de hecho, la primera visita humana a Marte, prevista para la próxima década, se simplificaría mucho con este sistema). De momento, no hay ningún método, pero la ciencia va dando pequeños pasos. El último, conseguir inducir ese estado en ratones -que naturalmente hibernan- y en ratas -que no lo hacen- mediante el uso de ultrasonidos. Los resultados acaban de publicarse en la revista 'Nature Metabolism'.

En concreto, el equipo dirigido por Hong Chen, ingeniera biomédica de la Universidad de Washington, en St. Louis, indujeron a un estado de letargo que han bautizado como 'torpor' a ratas y ratones mediante un sistema de ultrasonido que estimula el área preóptica del hipotálamo en el cerebro, que ayuda a regular la temperatura corporal y el metabolismo.

Cuando fueron estimulados, los ratones mostraron una caída en la temperatura corporal de unos 3 grados Celsius durante aproximadamente una hora. Además, el metabolismo de los ratones mostró un cambio desde el uso de carbohidratos y grasas como energía a solo grasa, una característica clave del letargo, y sus frecuencias cardíacas se redujeron en aproximadamente un 47%, todo mientras estaban a temperatura ambiente.

El equipo también descubrió que, a medida que aumentaba la presión acústica y la duración del ultrasonido, también aumentaba la profundidad de la temperatura corporal más baja y el metabolismo más lento, lo que se conoce como hipotermia e hipometabolismo inducidos por ultrasonido (UIH).

«Desarrollamos un controlador automático de retroalimentación de circuito cerrado para lograr hipotermia e hipometabolismo inducidos por ultrasonido estables y de larga duración mediante el control de la salida de ultrasonido», explica Chen. «El controlador de retroalimentación de circuito cerrado fijó la temperatura corporal deseada en menos de 34 °C, lo que anteriormente se informó como crítico para el letargo natural en ratones. Esta UIH controlada por retroalimentación mantuvo la temperatura corporal del ratón a 32,95 ºC durante aproximadamente 24 horas y se recuperó a la temperatura normal después de que se apagó el ultrasonido»

Para saber cómo se activan la hipotermia y el hipometabolismo inducidos por ultrasonido, el equipo estudió la dinámica de la actividad de las neuronas en el área preóptica del hipotálamo en respuesta al ultrasonido. Observaron un aumento constante en la actividad neuronal en respuesta a cada pulso de ultrasonido, que se alineó con los cambios en la temperatura corporal de los ratones.

«Estos hallazgos revelaron que la UIH fue provocada por la activación por ultrasonido de las neuronas del área preóptica del hipotálamo», afirma la investigadora. «Nuestro hallazgo de que la estimulación transcraneal del área preóptica del hipotálamo fue suficiente para inducir la UIH reveló el papel fundamental de esta área en la orquestación de un estado de letargo en ratones».

Chen y su equipo también querían encontrar la molécula que permitiera que estas neuronas se activaran con ultrasonido. A través de la secuenciación genética, encontraron que el ultrasonido activaba el canal iónico TRPM2 en las neuronas del área preóptica del hipotálamo. En una variedad de experimentos, demostraron que TRPM2 es un canal iónico sensible al ultrasonido y contribuyó a la inducción de UIH.

En la rata, que no entra naturalmente en letargo o hibernación, el equipo probó el mismo método y encontró una disminución en la temperatura de la piel, particularmente en la región del tejido adiposo marrón, así como una caída de aproximadamente 1 ºC de la temperatura corporal, asemejándose al letargo natural.

«UIH tiene el potencial de abordar el objetivo buscado durante mucho tiempo de lograr una inducción no invasiva y segura del estado de letargo, que ha sido perseguido por la comunidad científica al menos desde la década de 1960», señala Chen. «La estimulación por ultrasonido posee una capacidad única para llegar de forma no invasiva a regiones profundas del cerebro con alta precisión espacial y temporal en cerebros animales y humanos».Sin duda, conseguir un mecanismo eficaz para inducir a la hibernación es una meta muy jugosa por sus múltiples aplicaciones. «Se trata de un avance significativo, ya que es el primero en utilizar una tecnología no invasiva», señala para SMC España Matteo Cerri, profesor asociado de Fisiología en el Departamento de Ciencias Biomédicas y Neuromotoras de la Universidad de Bolonia (Italia). «La principal limitación es el modestísimo efecto de la tecnología en ratas (aunque presente). Por tanto, aún queda trabajo por hacer. Es posible que nos dirijamos hacia un sistema compuesto, que pueda fusionar la estimulación por ultrasonidos con fármacos para alcanzar un hipometabolismo significativo en humanos».

Por su parte, Vladyslav Vyazovskiy, profesor de Fisiología del Sueño en la Universidad de Oxford (Reino Unido) señala a la mima plataforma que, aunque es probable que, en el futuro, se induzca un estado de hibernación en humanos, «los mecanismos neurofisiológicos y moleculares subyacentes pueden ser muy diferentes a los de otros animales». «Por ejemplo, el torpor diario puede inducirse en ratones mediante ayuno agudo, y esto no ocurre en humanos, que sepamos. Los hibernadores estacionales inician la preparación para la hibernación muchas semanas antes de que esta se produzca, y esto puede suceder incluso sin ninguna aportación externa. Los humanos somos menos estacionales y, por tanto, los mecanismos y el significado de la hibernación en los humanos pueden ser muy diferentes», indica.

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