El 98% del genoma humano es un misterio
Cuando en abril de 2003, tras 13 años de esfuerzo
para secuenciar todo el “libro de la vida” que había codificado dentro del
genoma humano, se dijo que el trabajo estaba “completo”, hubo grandes
expectativas.
Se esperaba que el Proyecto Genoma Humano, con un
costo de alrededor de US$3.000 millones, produciría tratamientos para enfermedades
crónicas y arrojaría luz sobre todo lo que está genéticamente determinado en
nuestras vidas.
Pero incluso mientras se celebraban las conferencias
de prensa para anunciar el triunfo de esta nueva era de comprensión biológica,
este manual de instrucciones para la vida humana ya había arrojado una sorpresa
inesperada.
En ese momento, la creencia predominante era que la
gran mayoría del genoma humano consistiría en instrucciones para fabricar
proteínas, los componentes básicos de todos los organismos vivos que realizan
una apabullante variedad de funciones dentro y entre nuestras células.
Con más de 200 tipos diferentes de células en el
cuerpo humano tenía sentido pensar que cada una de ellas necesitara sus propios
genes para llevar a cabo sus funciones. Se pensaba que la aparición de
conjuntos únicos de proteínas había sido vital en la evolución de nuestra
especie y nuestros poderes cognitivos. (Después de todo, somos la única especie
capaz de secuenciar su propio genoma).
En cambio, resultó que menos del 2% de los 3.000
millones de letras del genoma humano están dedicadas a las proteínas. Solo se
encontró que existían alrededor de 20.000 genes codificadores de proteínas
distintos en las largas líneas de moléculas conocidas como pares de bases que
forman nuestras secuencias de ADN.
Los genetistas se sorprendieron al descubrir que los
humanos tienen un número similar de genes productores de proteínas que algunas
de las criaturas más simples del planeta. De repente, el mundo científico se
enfrentó a una verdad incómoda: ¿puede que gran parte de nuestra comprensión de
lo que nos hace humanos estuviera en realidad equivocada?
“Recuerdo el increíble impacto de esto”, dice Samir
Ounzain, biólogo molecular y director ejecutivo de una compañía llamada Haya
Therapeutics, que intenta utilizar nuestro entendimiento de la genética humana
para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades cardiovasculares, cáncer
y otras dolencias crónicas.
“Ese fue el momento en que la gente comenzó a
cuestionarse que tal vez tenemos una conceptualización incorrecta de la
biología”, apuntó.
El 98 % restante de nuestro ADN se conoció como
materia oscura, o genoma oscuro, una misteriosa mezcolanza de letras sin un
significado o propósito obvio.
Inicialmente, algunos genetistas sugirieron que el
genoma oscuro era simplemente ADN basura o el basurero de la evolución humana:
los restos de genes rotos que habían dejado de ser relevantes hacía mucho
tiempo.
Sin embargo, para otros siempre fue obvio que el
genoma oscuro era crucial para nuestra comprensión de la humanidad. “La
evolución no tolera en absoluto la basura”, cuenta Kári Stefánsson, director
ejecutivo de la empresa islandesa deCODE genetics, que ha secuenciado más
genomas completos que cualquier otra institución en el mundo.
“Debe haber una razón evolutiva para mantener el
tamaño del genoma”, indica. Ahora, dos décadas después, tenemos los primeros
indicios del papel del genoma oscuro.
Su función principal parece ser la regulación del
proceso de decodificación, o expresión, de los genes productores de proteínas.
Ayuda a controlar cómo se comportan nuestros genes en respuesta a todas las
presiones ambientales que enfrenta nuestro cuerpo a lo largo de nuestra vida,
desde la dieta hasta el estrés, la contaminación, el ejercicio y cuánto
dormimos, un campo conocido como epigenética.
Ounzain dice que le gusta pensar en las proteínas
como los componentes de hardware de la vida, mientras que el genoma oscuro es
el software que procesa y responde a la información externa. Como resultado,
cuanto más aprendemos sobre el genoma oscuro, más entendemos la complejidad
humana y sobre cómo nos convertimos en quienes somos.
“Si pensás en
nosotros como una especie, somos unos maestros de la adaptación al medio
ambiente a todos los niveles. Y esa adaptación es el procesamiento de la información”,
explica Ounzain. “Cuando regresas a la pregunta de qué nos hace diferentes a
una mosca o un gusano, nos damos cuenta cada vez más de que las respuestas se encuentran
en el genoma oscuro”.
Cuando los científicos comenzaron a examinar el
libro de la vida a mediados de la década de los 2000, uno de los mayores
desafíos fue que las regiones del genoma humano que no codifican proteínas
parecían estar plagadas de secuencias de ADN repetitivas conocidas como
transposones y que comprenden casi la mitad del genoma en todos los mamíferos
vivos.
“Incluso ensamblar el primer genoma humano se hizo
más problemático por la presencia de estas secuencias repetitivas”, explica Jef
Boeke, quien dirige el Proyecto de Materia Oscura en la Universidad Langone de
Nueva York.
Al principio, los genetistas ignoraron los
transposones. La mayoría de los estudios genéticos optan por centrarse
exclusivamente en el exoma, la pequeña región del genoma que codifica
proteínas. Pero durante la última década, el surgimiento de tecnologías de
secuenciación de ADN más sofisticadas permitió a los genetistas estudiar el genoma
oscuro con mayor detalle que nunca.
En un experimento los investigadores eliminaron un
fragmento de transposón específico en ratones. Esto hizo que la mitad de las
crías del animal murieran antes de nacer y demostró que algunas secuencias de
transposones pueden ser críticas para nuestra supervivencia.
Quizás la mejor explicación de por qué existen los
transposones en nuestros genomas podría ser que son extremadamente antiguos y
se remontan a las primeras formas de vida, dice Boeke. Otros científicos han
sugerido que provienen de virus que invadieron nuestro ADN a lo largo de la
historia humana antes de ser reutilizados gradualmente en el cuerpo para
conferir algún propósito útil.
“La mayoría
de las veces, los transposones son patógenos que nos infectan y pueden infectar
células en la línea germinal, el tipo de células que pasamos a la próxima
generación”, apunta Dirk Hockemeyer, profesor asistente de biología celular en
la Universidad de California, Berkeley. “Entonces pueden heredarse y conducir a
la integración estable en el genoma”.
Boeke describe el genoma oscuro actuando como un
registro fósil viviente de alteraciones cruciales en nuestro ADN que ocurrieron
hace mucho tiempo en la historia antigua.
Uno de los elementos más fascinantes de los
transposones es que pueden moverse de una parte del genoma a otra. Esto, además
de darles su nombre, crea o revierte mutaciones en los genes, a veces con
consecuencias dramáticas.
El movimiento de un transposón a un gen diferente
puede haber sido responsable de la pérdida de la cola en la familia de los
grandes simios, lo que llevó a nuestra especie a desarrollar la capacidad de
caminar erguida. “Aquí tienes esta cosa única que sucedió y que tuvo un gran
efecto en la evolución, dando lugar a todo un linaje de grandes simios, incluidos
nosotros”, dice Boeke.
Pero así como nuestra creciente comprensión del
genoma oscuro está explicando más sobre la evolución, también puede arrojar
nueva luz sobre por qué surgen las enfermedades.
Ounzain señala que si observa los estudios de
asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que buscan
variaciones genéticas entre un gran número de personas para identificar a las
personas vinculadas a enfermedades, la gran mayoría vinculadas a enfermedades
crónicas como el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades cardíacas no son en
las regiones codificantes de proteínas, sino en el genoma oscuro.
La isla tiene el mayor número de casos en el mundo
de un trastorno del movimiento incurable llamado distonía-parkinsonismo ligada
al cromosoma X (XDP). Al igual que la enfermedad de Parkinson, las personas con
XDP desarrollan una variedad de síntomas que afectan su capacidad para caminar
o para responder rápidamente a diversas situaciones.
Desde que esta enfermedad se descubrió por primera
vez en la década de los 70, solo se ha encontrado en personas de ascendencia
filipina, algo que durante mucho tiempo había sido un misterio hasta que los
genetistas descubrieron que todos estos individuos tienen la misma variante
única de un gen llamado TAF1.
La aparición de los síntomas parece ser impulsada
por un transposón en el medio del gen, que puede regular su función de una
manera que, con el tiempo, causa daño al cuerpo. Se cree que esta variante
genética surgió por primera vez hace unos 2.000 años, antes de transmitirse y
establecerse en la población.
“El gen TAF1
es un gen esencial, necesario para el crecimiento y la multiplicación de todos
los tipos de células. Cuando modificás su expresión, obtenés este defecto muy
específico que se manifiesta como esta horrible forma de parkinsonismo”, dice
Boeke.
Este es un ejemplo simple de cómo algunas secuencias
de ADN en el genoma oscuro pueden controlar la función de varios genes, ya sea
activando o reprimiendo el proceso de convertir la información genética en
proteínas en respuesta a señales ambientales.
El genoma oscuro también proporciona instrucciones
para la formación de varios tipos de moléculas, conocidas como ARN no
codificantes, que pueden tener varias funciones que van desde ayudar a
ensamblar proteínas, bloquear el proceso de producción de proteínas o ayudar a
regular la actividad de los genes. “Los ARN producidos por el genoma oscuro
actúan como directores de orquesta, dirigiendo cómo responde su ADN al medio
ambiente”, dice Ounzain.
Son estos ARN no codificantes los que ahora se ven
cada vez más como el vínculo entre el genoma oscuro y varias enfermedades
crónicas.
La idea es que si constantemente le damos al genoma
oscuro las señales equivocadas, por ejemplo, a través de un estilo de vida
donde hay tabaquismo, mala alimentación e inactividad, las moléculas de ARN que
produce pueden enviar al cuerpo a un estado de enfermedad, alterando la actividad
de los genes de una manera que aumenta la inflamación en el cuerpo o promueve
la muerte celular.
Se cree que ciertos ARN no codificantes pueden
aumentar o apagar la actividad de un gen llamado p53 y que normalmente actúa
para prevenir la formación de tumores. En enfermedades complejas como la
esquizofrenia o la depresión, toda una cacofonía de ARN no codificantes puede
estar actuando en sincronía para disminuir o aumentar la expresión de ciertos
genes.
Pero nuestra creciente apreciación de la importancia
del genoma oscuro ya está conduciendo a nuevos enfoques para el tratamiento de
estas enfermedades.
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